延锦春博士：恒瑞医药ADC研发卓有成效 布局深远积极地推进国际化

  前言：抗体-药物缀合物（ADC）的兴起为肿瘤治疗带来了新希望。恒瑞医药600276）以敏锐的战略洞察力，早在十年前便已着手ADC的研发布局，并成功打造了模块化的HRMAP技术平台，为ADC药物的研发奠定了坚实的基础。在今年的摩根大通医疗健康年会（JPM）上，恒瑞医药以多款在研ADC药物，向世界展示了其在ADC领域的领头羊和令人瞩目的管线进展。

  在众多研发成果中，SHR-A1811以其迅猛的进展格外引人注目，它已六次荣获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）认定的突破性治疗品种。作为恒瑞医药研发的新型人表皮生长因子受体2（HER2）定向ADC药物，SHR-A1811以其独特的药物设计，在减少副作用的同时，保持了卓越的疗效。该药物不仅彰显了恒瑞医药在ADC研发领域的创新实力，也为患者带来了更为安全有效的治疗选择。

  近期，中国医学论坛报特邀恒瑞医药副总经理延锦春博士对恒瑞医药ADC药物管线研发进展进行解答，本文特整理本次专访的精华内容，与业界同仁进一步探索恒瑞医药ADC药物管线，共同领略其独具匠心的平台设计和覆盖多瘤种多线治疗的深远布局。

  Q1：您如何评价ADC药物在肿瘤治疗中的地位，并请您谈一谈贵公司 ADC 药物的平台设计是怎样的？

  延锦春博士：ADC药物将单克隆抗体的靶向性与细胞毒药物的强效性结合，能够将细胞毒药物有效递送到肿瘤细胞内. 以T-DXd为代表的ADC药物已在多个治疗领域改变了癌症治疗的格局。

  恒瑞医药建立了创新的差异化ADC技术平台HRMAP，包含多种连接子和定点偶联技术、多种靶向抗体、多种机制的毒素，明显提高了ADC药物的血浆稳定性、均一性和抗肿瘤活性。基于这样的平台的多款ADC药物已进入临床I-III期开发阶段，覆盖了多个靶点和疾病领域。

  SHR-A1811是恒瑞ADC平台上第一个进入临床开发阶段的分子，目前已在多个瘤种进入关键注册临床研究。SHR-A1811的设计理念是希望在保持T-DXd卓越疗效的同时，能进一步“减毒”：①增强连接子的稳定性以避免毒素的不受控释放。②尽可能保持对拓扑异构酶I的强抑制活性。③尽可能地选择亲水性高的毒素， 提升毒素的渗透性，以增强旁观效应。④在保证疗效的前提下，尽量采用较低的DAR值。临床多个方面数据显示，SHR-A1811在保证优异疗效的同时，安全性良好，间质性肺炎发生率仅2.6%，当时的设计理念在临床试验中得到了验证。SHR-A1811的研究结果最近也已发表在领域内知名杂志JCO(影响因子IF: 42.1)和STTT(IF: 40.8)。

  在持续优化的恒瑞ADC平台HRMAP上，我们大家都希望能开发出更多创新药解决临床上未被满足的医疗需求。比如，未来T-DXd或SHR-A1811耐药进展的治疗，是具有极大未被满足需求的领域。恒瑞在临床研发阶段的新一代HER2 ADC分子SHR-4602（Pmab-ADC）为帕妥珠单抗（Pertuzumab）偶联艾瑞布林衍生物（Eribulin）的差异化设计的ADC，设计目标为T-DXd或SHR-A1811耐药进展患者的治疗。SHR-4602对T-DXd和SHR-A1811耐药JIMT-1模型表现出优秀的抗肿瘤活性， 并且基于优异的临床疗效和安全性数据，我们已把这款Pmab-ADC快速推进到临床II期开发阶段。期待不久的将来可以和大家伙儿一起来分享SHR-4602的临床数据。

  Q2：请您谈一谈，贵公司对 SHR-A1811药物的研发布局是怎样的，您对它有怎样的期待？

  延锦春博士：SHR-A1811是恒瑞ADC技术平台HRMAP上第一款进入临床阶段的ADC，在多个疾病领域已进入关键注册临床研究阶段，包括HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌与胃食管结合部腺癌以及HER2阳性结直肠癌。同时，我们在多个疾病领域开展了SHR-A1811联合方案的探索，包括联合肿瘤免疫治疗、靶向治疗、小分子TKI、化疗、内分泌治疗等。以乳腺癌为例， SHR-A1811的布局涵盖了所有乳腺癌的分子亚型，包括 HER2阳性乳腺癌从晚期二线+、晚期一线、辅助治疗等多个疾病阶段，以及HER2低表达乳腺癌，HR阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌。截至2024年7月19日， 已经有6个适应症（包括HER2突变NSCLC非小细胞肺癌, HER2阳性乳腺癌，HER2低表达乳腺癌，HER2阳性胃癌与胃食管交界腺癌，HER2阳性结直肠癌，HER2阳性胆道癌）被CDE纳入突破性治疗品种，我们对它的期待不言而喻。

  我们期待SHR-A1811为HER2表达或突变的多种实体瘤患者提供更多治疗选择，延长生存时间，提高生活品质。另外，基于SHR-A1811作为恒瑞ADC平台首款已展现了优异的临床疗效和安全性数据的ADC，我们也很期待后续和大家伙儿一起来分享恒瑞更多在研的ADC产品，包括截至今天，已有的12款进入临床阶段的差异化设计的ADC产品，以及我们管线中丰富的双抗ADC的研发进展。

  Q3：请您谈一谈恒瑞医药在乳腺癌领域的整体布局，以及其中ADC药物和其他乳腺癌药物将会带来怎样的联动效应？

  延锦春博士：恒瑞在乳腺癌的各个分子亚型均有多款在研创新药。HR阳性的乳腺癌领域有已获批上市的CDK4/6抑制剂达尔西利，有在临床开发阶段的CDK4抑制剂、KAT6抑制剂、口服SERD、ER-PROTAC、SERCA、AKT抑制剂等，并且SHR-A1811也在HR阳性HER2低表达人群有布局， 以及多款预计今年下半年会获批IND进入临床阶段的分子。在HER2阳性乳腺癌领域，除了已上市的吡咯替尼，SHR-A1811的临床数据在HER2阳性乳腺癌中具有best-in-class的潜力， 新一代的P-mab ADC 展现了能够在一定程度上帮助到T-DXd或SHR-A1811耐药进展患者的临床潜力，其他的还有一款靶向HER2的新分子预计今年下半年也会进入临床研发阶段。在三阴性乳腺癌（TNBC）领域，有Nectin4-ADC 和 LIV-1 ADC等处于临床研发阶段。

  丰富的管线、内部的管线协同和联动效应也是恒瑞创新的源动力。恒瑞在HER2阳性乳腺癌、HR阳性乳腺癌、TNBC中探索了多种分子的以科学机理和临床数据为依据的多种联合方案，目前进展最快的SHR-A1811联合Pertuzumab已进入HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的III期关键注册研究阶段。

  我每天都在研究与思考全球制药巨头的管线与开发策略。我可以很自豪地说，即使与实力强劲的众多国际药企相比，恒瑞在乳腺癌领域里的管线布局也是全世界最全的之一。在未来，一定会有更多真正创新的、恒瑞原创的临床方案，覆盖乳腺癌治疗的不同线数，从晚期末线，晚期一线，到辅助治疗（包括乳腺癌的术后辅助，乳腺癌的延长辅助），围手术期等，在全球专家的支持助力下，让更多的全世界肿瘤患者获益。

  Q4：展望未来，请您描绘恒瑞医药的发展蓝图，并阐述它将如何为我们国家医药行业的繁荣发展贡献其独特的力量和愿景。

  恒瑞医药始终将科学技术创新作为第一发展的策略，近年来累计研发投入已超过400亿元人民币， 2023年研发投入61.5亿元。公司在全球设立了14个研发中心，形成了一个规模化、专业化、能力全面的开发团队，全球研发人员超过5000人。这些投入和布局为公司高质量的发展提供了强大的技术和人才支撑。

  恒瑞医药建立了一批具有自主知识产权的国际领先的技术平台，包括蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、分子胶、差异化的抗体药物偶联物（ADC）、双/多特异性抗体、核素偶联XDC、AI分子设计， 耐药分析，分子动力学等16个新技术平台。以核药平台为例，恒瑞医药已有多款基于核药平台的影像诊断和治疗分子进入临床阶段，并预计在不久的将来递交注册上市申请。这一些平台技术为公司在多个疾病领域的创新研发提供了强大的基础保障。

  恒瑞医药在肿瘤、自身免疫疾病、代谢性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、血液疾病、神经系统疾病、眼科、肾病、感染疾病、疼痛管理等领域进行了广泛布局。目前，公司有90多个自主创新产品正在临床开发，近300项临床试验在国内外开展。创新、原创的临床开发策略，高效、高质、快速推进临床试验的能力，会慢慢的成为恒瑞全球竞争力的重要智慧资产与保持恒瑞领头羊位置的核心竞争力与强大护城河。

  恒瑞医药致力于打造跨国制药集团，积极地推进国际化战略。目前，公司在中国、美国、欧洲、澳大利亚、日本等多地设立研发中心，有近20项国际临床试验再全球开展， 包括多项全球注册III期临床试验，有的国际III期已成功达到主要研究终点。在国际BD方面，恒瑞与多家国际知名药企与全球头部基金达成合作，一同推动创新药的全球上市。未来，恒瑞将与全球制药巨头和长期资金市场经验比较丰富的国际顶级基金开展更多成功的BD合作。

  恒瑞医药希望凭借强大的研发实力和创造新兴事物的能力，致力于推动中国医药行业的繁荣发展；通过持续加大研发投入、构建国际领先的技术平台、丰富的研发管线、临床开发策略的创新、积极的国际化战略与成功的国际BD合作，持续提升自身的国际竞争力，也为全球患者带来更多福祉。恒瑞医药在Citeline全球制药企业研发管线个能公开检索到的分子排名世界第8，创下中国药企的新高；其实公司管线中还有非常多的未公开的宝藏。另外，公司也为行业培养了一大批高层次的研发创新人才，可以说恒瑞医药是中国制药届的黄埔军校。我有信心和恒瑞医药的开发团队一起，努力追求效率与质量，靠实力、智慧、勤奋和高效的领导力，成为业内最专业的最强研发实力的代表。未来，恒瑞医药将继续引领中国医药行业的创新发展，为实现《健康中国》的战略目标贡献力量。

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